Здравствуйте! В настоящее время пациентов после протезирования клапанов с п...

[Елена К.]

Здравствуйте! В настоящее время пациентов после протезирования клапанов с приема финилина переводят на варфарин. Подскажите, пожалуйста, как правильно это провести (есть ли какие- либо рекомендации по этому вопросу? ). Спасибо.

[Жолудев А. А.]

ДОЗИРОВКА НЕПРЯМЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ
(Textbook of Therapeutics, Drug and Disease Management, Wiliams& Wilkins 1996)
Показания к проведению терапии непрямыми антикоагулянтами.

Церебральная тромбоэмболия.
Фибрилляция предсердий
Инфаркт миокарда
Искусственные клапаны сердца.

Пероральные антикоагулянты.

Эффект непрямых антикоагулянтов обусловлен их действием на синтез витамин К- зависимых факторов свертывания в печени. К этим факторам относятся II, VII, IX, X. Ранние исследования предполагали конкурентное взаимодействие варфарина и витамина К, однако впоследствии эта теория претерпела изменения и в настоящее время считается, что варфарин подавляет действие витамина К на пострибосомальном этапе синтеза витамин К- зависимых факторов свертывания в печени. Витамин К необходим для превращения неактивных прокоагуляционных белков (с низкой Са- связывающей способностью) в активные прокоагуляционные белки (например протромбин), с высокой Са связывающей способностью. Эта Са- связывающая способность белка необходима для того, чтобы он мог удерживаться на фосфолипидной поверхности во время активации тромбина. Витамин К вероятно карбоксилирует глютаминовые радикалы факторов VII, IX и X. Во время карбоксилирования витамин К переходит в форму витамин К эпоксида. Затем эпоксид витамина К может вновь превратиться в витамин К. Варфарин блокирует эту реакцию и, таким образом способствует накоплению неактивных предшественников прокоагуляционных белков. Этот эффект варфарина может быть легко преодолеваем назначением витамина К. Развитие антикоагуляционного эффекта варфарина зависит не только от взаимодействия с витамином К, но также и от метаболического клиренса факторов свертывания находящихся в крови.

Фарамкокинетика.


Большинство исследований непрямых антикоагулянтов были проведены на препарате Coumadin (действующая субстанция варфарин)
Варфарин полностью абсорбируется в верхней части ЖКТ с достижением максимального пика содержания в крови в течение 60- 120 мин. Период полувыведения варфарина независим от дозы и составляет 42 часа. Варфарин на 99. 5% связывается с альбумином кроми. Не было выявлено зависимости между степенью связывания варфарна с белками крови и концентрацией альбумина и белка в целом в плазме крови. Кроме того, не существует четкой закономерности изменения МНО (международного норамлизованного отношения) и ПВ (протромбинового времени) и дозировкой варфарина, поскольку существует достаточно значительное количество дополнительных факторов, влияющих на дозировку.
Метаболизм варфарина происходит в микросомах печени, с участием ферментов оксидаз со смешанной функцией. Варфарин существует в форме двух стереоизомеров S и R, содержащихся в препарате в равных количествах. S изомер является в пять раз более активным, чем R изомер. Пока до конца не понятно почему активность изомеров столь разнится. Период полувыведения R изомера 45 часов, период полувыведения S изомера 33 часа, при этом они имеют одинаковый уровень биодоступности. Существует предположение, что разность в активности изомеров может зависеть от способности изомера к проникновению через мембраны и от сродства к рецепторам. Знание этих отличий важно, поскольку фармакологические препараты взаимодействуют со стереоизомерами избирательно, например метронидазол избирательно ингибирует S изомер, и при этом не влияет на эффективность R изомера.

Дозировка.


Первичное назначение пероральных антикоагулянтов следует начинать без увеличения стартовой нагрузки. До 80- х годов стандартом считалось назначение большой начальной дозы с последуешим приемом меньших дозировок в последующие дни. Считалось, что таким образом антикоагуляционный эффект наступит быстрее. К сожалению некоторые клиницисты до сих пор применяют стартовую усиленную дозу.
Наступление эффекта действия варфарина зависит не только от периода полу- выведения основного препарата, но и от катаболизма витамин К- зависимых факторов свертывания. Эти факторы имеют период полувыведения 5 часов для фактора VII, 20- 40 часов для факторов IX и X, и до 60 часов для фактора II. Подавление одного из факторов может привести к предрасположенности пациента к кровотечению. Проведенные исследования сравнивали эффект схемы со стартовой нагрузочной дозой 1. 5 мг/ день с двумя схемами в которых 10 мг/ день и 15 мг/ день назначались без стартовой нагрузочной дозы. Был отмечен значительный спад в активности фактора свертывания VII в схеме со стартовой нагрузкой. Поскольку ПВ (протромбиновое время) наиболее чувствительно к фактору VII, быстрое снижение ПВ вероятно должно было свидетельствовать о более быстром наступлении состояния гипокоагуляции в случае применения схемы с нагрузкой. Внутренний каскад коагуляции в большей степени зависит от факторов IX и X, и в меньшей степени от фактора VII. В результате быстрое снижение активности фактора VII приводит к увеличению риска кровотечения, не гарантируя при этом защиты от тромбоэмболии.
Поскольку достаточно много факторов оказывает влияние на антикоагулянтный ответ, ПВ следует измерять ежедневно, до стабилизации показателей. В добавок нагрузочные дозы опасны для пациентов с дефицитом белков C и S, по причине вероятности развития варфарин- зависимого кожного некроза.
Для достижения быстрого и безопасного перехода от гепариновой антикоагуляции к варфариновой, рекомендуется совместное назначение обеих антикоагулянтов в течение нескольких дней. Учитывая данные о том, что 5 дневная гепаринотерапия так же эффективна в лечении проксимального венозного тормбоза, как и 10 дневная терапия, эта техника может быть использована для укорочения периода госпитализации. Гепарин приводит к быстрому снижению АЧТВ, в то время пока пероральные антикоагулянты приведут к желаемому снижению ПВ, затем гепарин может быть отменен. Существуют общие рекомендации к пролонгированию времени лабораторных тестов характерных как для гепарина (АЧТВ), так и для Варфарина (ПВ) примерно в 1. 5- 2. 5 раза. В настоящее время для оценки эффективности терапии варфарином признаным стандартом является МНО (международное нормализованное отношение). Существует два наиболее принятых терапевтических промежутка МНО для ведения антикоагулянтной терапии: 2. 0- 3. 0 и 2. 5- 3. 5. Накапливающийся опыт позволяет предположить, что менее интенсивная антикоагуляция может быть столь же эффективна, с меньшим риском кровотечений.

Прекращение терапии.


По завершении терапевтического курса терапии варфарином, назначение может быть прекращено одномоментно, без риска рикошетного формирования тромба. Поскольку варфарин имеет значительный период полувыведения, наблюдается феномен накопления препарата. Некоторые сообщения свидетельствуют о пациентах у которых при внезапной отмене варфарина возникло состояние гиперкоагуляции, но эти сообщения основаны на маленьких группах больных и требуют статистического подтверждения.

Вакторы влияющие на антикоагуляционный ответ.


В следующей таблице отражены факторы которые могут повлиять эффективность варфариновой терапии.
Табл. 1


Факторы влияющие на терапию Варфарином
Диета
Сотрудничество пациента
Лекарственные препараты
Функция печени
Функция щитовидной железы
Острые заболевания, в особенности лихорадочные
Наследственная устойчивость к действию препарата
Другие

Диета.


Употребление в пищу продуктов богатых витамином К, может теоретически привести к развитию устойчивости к эффекту варфарина.
Клинически это редко является проблемой, и пациенты могут продолжать употреблять в пищу шпинат, капусту, цветную капусту, бобовые, злаковые, и рыбу. Пациенты иногда могут получать дополнительное питание, хотя некоторые смеси для энтерального питания содержат витамин К, требуется их специальная обработка с целью уменьшения содержания витамина К, что позволит свести к минимуму взаимодействие с варфарином. Некоторые средства безрецептурного отпуска, в частности витаминные препараты содержат витамин К, поэтому случаи случайного или нечастого применения этих препаратов могут привести к изменениям в эффективности варфарина. Пациенты должны получить от врача четкие инструкции, следует ли им употреблять эти продукты и препараты или полностью исключить их из рациона.
С другой стороны, плохое питание может привести к усилению гипопротромбинемического ответа. Усиленные потери или плохое усвоение может привести к снижению содержания витамина К и усилению действия варфарина. Любое заболевание, сопровождающееся диареей может быстро привести к дефициту витамина К и усилить эффект варфарина.


Лекарственные препараты.


Многие препараты могут усилить или ослабить эффект варфарина. Примеры препаратов, обуславливающих выраженное влияние на эффективность варфарина указаны в табл. 2 Поскольку немногие препараты доказано оказывают влияние на эффективность варфарином, следует считать, что любой препарат может оказывать больший или меньший эффект на терапию варфарином, пока не доказано обратного. В литературе имеется много данных о многочисленных взаимодействиях между варфарином и другими фармпрепаратами, однако требуются дополнительные исследования, чтобы оценить клиническую значимость этих взаимодействий.


Табл. 2

Примеры доказанных лекарственных взаимодействий с варфарином
Препараты усиливающие эффект варфарина
Амиодарон
Ципрофлоксацин
Котримоксазол
Флюконазол
Циметидин
Клофибрат
Эритромицин
Метронидазол
Сульфинпиразон
Препараты уменьшающие эффект варфарина
Батрбитураты
Холестирамин
Нафциллин
Карбамазепин
Гризеофульвин
Рифампин
Витамин К
Дисульфирам

Функция печени.


Поскольку все витамин К- зависимые факторы синтезируются в печени, любое нарушение функции печени может привести к увеличению ПВ, даже без терапии варфарином. При назначении терапии эти изменения могут стать значительными.

Гиперметаболические состояния.


Лихорадочные состояния, также как и гипертиреоидизм могут привести к увеличению чувствительности к варфарину по причине усиления катаболизма витамин К- зависимых факторов. Это основной эффект, поскольку кинетика варфарина остается неизменной. При микседеме ответ на варфариновую терапию наоборот снижен.

Врожденная резистентность к варфарину.


Врожденная устойчивость к варфарину была отмечена как у людей, так иу животных. Были отмечены исследовательские находки относительно чувствительности рецепторов к витамину К и пероральным антикоагулянтам.
Этот признак определяется аутосомальным геном и является крайне редким.

Другие факторы.


Множество других, менее документированых факторов, могут оказывать влияние на эффект пероральных антикоагулянтов, среди них: климатические факторы, курение, возраст, рассовая принадлежность, уровень липидов в крови, застойная сердечная недостаточность, функция почек.