Лечение партнера при папилломавирусной инфекции

[Майоров П.М.]

Ув. Алекс,

Я не нашел в соотвествующей главе цитированного вами руководства упоминаний о причастности HPV к "онкопатологии у мужчин" (даже упоминания о раке полового члена не увидел, может смотрел невнимательно). Приведите пожалуйста страницу или цитату.



Говоря о PIN, имелась в виду penile intraepitelial neoplasia, роль папилломавирусов в развитии которого Вы отрицать , надеюсь не станете.

Нет, не стану. Просто аббревиатуры надо расшифровывать.



По поводу западных руководств.

Во-первых я покупаю и читаю только то, что издается солидными издательствами, с мощными редакторскими коллективами, только то, что рекомендовано и одобрено Американской Урологической Ассоциацией и т.д. Конечно 100% гарантии от глупости не дает никакая ассоциация. но все же... Более того, цитаты из руководств используются мною только в том случае. если это соотвествует самым последним отобранным исследованиям, стандартам и т.д. Публикации для врачей общей практики я не цитирую никогда.



Поэтому отрицать что-то, чего нет в руководстве, даже авторитетном, сходу опасно.

Что Вы имеете ввиду? На мой взгляд гораздо опаснее применять непроверенное и недоказанное. Лучше быть более консервативным, полезнее и безопаснее для здоровья пациентов.

[Его жена]

Ув. доктор Живов!



Чтение первоисточников дает любопытные результаты.

Берем руководство CDC 2002. Первоисточник утверждения о неэффективности лечения партнера там прямо не указан. Логично предположить , что это взято из их более раннего доклада Prevention of Genital HPV Infection and Sequelae: Report of an External Consultants’ Meeting Division of STD Prevention December 1999:



www.cdc.gov/nchstp/dstd/Reports_Publications/HPVSupplement%20.pdf



Источник тут ( с. 14) указан - 143. Krebs H, Helmkamp F. Treatment failure of genital condylomata acuminata in women: role of the male sexual partner. Am J Obstet Gynecol. 1991;165:337-340.



К сожалению, саму статью найти не удалось. Однако уже из названия видно, что изучались неонкогенные ВПЧ (остроконечные кондиломы!)

Как минимум данных о неэффективности лечения партнера при онкогенных ВПЧ нет ( по крайней мере в данном руководстве), есть только вывод, а на чем он основан , непонятно.

То есть мы имеем дело с мнением экспертов, что все таки низший уровень доказательности в мед. науке.

[Omen]

Возможно, это интересно

[sergo]

По-моему, кто и как относился к КПСС в то время, когда не было столь модно и безопасно махать против неё шашками, мы ведь уже выясняли – ВЕЖЛИВЫЙ Вы наш.

Вы как всегда не поняли, Владмир Яковлевич. Я не про отношение к КПСС, а про схожие у Вас и у этой партии методологии и идеологии. Как Вы к ней относились - не важно.



И о каких «полунацистских экспериментах» Вы все время талдычите - Никогда не передергивающий Вы наш - если уже неоднократно приводились данные, что с помощью ОТ в мире, в том числе в России, пролечено и вылечено (!!!) уже тысячи и тысячи людей.

Если бы эти "вылеченные" были бы не в вашем воспаленном воображении, а вреальности и эффективнсоть ОТ была бы действительно доказана - метод уже давно вошел хоть в один стандарт лечения хоть одного заболевания в мире. Ну хоть в качестве третьей линии или альтернативного выбора. Этого нет!!! Более того, в США, стране с наиболее развитым и жестким законодательством регламентирующим меддеятельность, тех кто пытается с помощью ОТ лечить, а не заниматься курортной или реабилитационной терапией, просто сажают в тюрьму как жуликов. Это так поступают с методом, который якобы где то вылечил тысячи больных. такого феномена в отношении других методов лечения я раньше не встречал. Что ж это так ОТ в США не повезло, в стране. где все новое и эффективное моментально находит быстрое развитие.



Что оборудование для ОТ пропущено через все разрешающие инстанции МЗ России и входит в перечень рекомендованного оборудования?

Так у нас, Владмир Яковлевич, система странник тоже одобрена минздравом, у нас и пищевые добавки врачи как лекарства применяют, а внекоторых странах Африки в свое время был легализован канибализм, а в Германии времен фюрера законно душили в концлагерях. Кроме России то минздрав ну хоть одной цивильной страны рекомендует ОТ в качестве лечения хоть чего-либо? Сомневаюсь я. Так что ловите момент. пока наш минздрав работает на пещерном уровне, разрешая к лечебному применению все что угодно.



Или Вас интересуют работы, где для индуцирования NK-активности использовался, к примеру, IL-12?

Для Вас еще раз повторяю. Меня интересовали работы, которые доказывают практический смысл выполнения иммунограммы при заболеваниях вызванных ВПЧ. Поясняю как первокласник первокласнику. Вот если при ОК концентрация чего бы то ни было в "развернутой иммунограмме" изменилась как либо или вышла за некие пределы - надо делать раз, делать два, делать три. Теперь поясняю как уролог. Если концентрация ПСА выше 4,0 нг/мл, это означает как правило, что больному в связи с подозрением на рак простаты надо делать биопсию этого органа. Доказано многими исследованиями. И уж коль скоро Вы упоминаете об интерлейкинах, то сообщите как системная терапия этими соединениями хоть каким то образом влияла на течение HPV индуцированных болезней (работы, плз, а не свои фантазии).

[розочка]

Попутно замечу:

Немного не понял смысл этой статьи:

Aynaud, O. et al. "Cytologyc detection of human papillomavirus DNA in normal male urethral samples." Urology. 2003 Jun;61(6):1098-101.

Conclusion: Our results show that HPV-DNA positivity in the absence of clinically or colposcopically detected lesions is a rare event. Although sensitive enough, cytology is not specific, and its use as a screening tool may lead to a high number of false-positive results.



Цитологическая детекция ДНК ВПЧ - это как? Койлоциты? Гибридизация in situ? Можно поподробнее о методике? При чем здесь кольпоскопия? Извините, но ваша цитата непонятна.





... Но опровергнуть их сможет только доказательная медицина....



Как Вы думаете, почему этот ряд замечательных работ остался без внимания специалистов, делавших обзор для сборника Clinical Evidence?



Не слишком ли безоглядно доверяете ли вы авторам CDC?



Разумеется , надо приветствовать внедрение в нашу практику опыта зарубежной медицины, и отставание наше ни для кого не секрет, по моей специальности это осебенно ощущается. Однако форум зачем? По моему, чтобы обсудить неясности и узнать мнение коллег.

[Елена1]

Уважаемый AlexT!

Был бы признателен, если Вы уточните: обсуждение этой темы в несколько другой плоскости, предложенной в дискуссии «Вирус папиломы человека» (Акушерство и гинекология - Форум для врачей) – Вам неинтересен?

[tara]

Уважаемый Алекс,



Постараюсь ответить на Ваши вопросы:



- как часто в вашей практике клинические проявления ВПЧ (плоские кондиломы, например) есть, а тест на ВПЧ отрицательный? Что делается в таких случаях?-



При клинических проявлениях папилломавирусной инфекции ДНК вируса определяется практически всегда (> 95%). Вне зависимости от результатов теста женщина наблюдается/лечится согласно рекомендациям, о которых мы уже говорили. Мужчина (с видимыми клиническими проявлениями) лечится методами, описанными доктором Живовым.



- какое место у вас занимает ПЦР на папилломавирусы? Только научные исследования или в практике тоже применяют?-



ПЦР применяют большей частью в научных исследованиях, в которых на первом месте (по размаху использования) стоит эпидемиология. Лаборатория, в которой я имею честь работать, участвует в эпид. проекте, имеющем, если можно так выразиться, воистину эпические пропорции: 10 тысяч пациентов, наблюдаются в течение 10 лет, ДНК вируса определяется слепым методом в трёх независимых лабораториях: ПЦР-Southern blotting-Dot Blot hybridization. В литературе эта работа проходит как Costa Rica Study.

J Natl Cancer Inst. 2000 Mar 15;92(6):464-74.

Population-based study of human papillomavirus infection and cervical neoplasia in rural Costa Rica.



На практике до недавнего времени применяли две основные тест-системы: Hybrid capture from Digene Inc. (см. выше) и PCR Line blot assay from Roche. Сейчас в основном Hybrid capture (поcле одобрения FDA).





- какая сейчас наиболее часто применяющася классификация типов ВПЧ? Применяется ли термин группа среднего риска?-



Сортировка HPV по группам риска является эпидемиологической классификацией. Разделение папилломавирусов на три группы было предложено в 1992 в работе Д-ра Lorincz et al. ("Human Papillomavirus Infection of the Cervix: Relative Risk associations of 15 Common Anogenital Types", 1992 Obstetrics & Gynecology, Vol.79, No.3, p.328-37). Исследователи, кстати они работали в компании Digene, предложили отнести к "low risk" типы 6,11,42,43,44; к "intermidiate risk" типы 31,33,35,51,52,58; к "high risk" типы 16,18,45,56. Затем из работы в работу эта классификация расширялась, отдельные типы вируса кочевали из группу в группу и её можно встретить по сей день как в журналах так и в монографиях. Но большинство научных групп так и не перешли на эту классификацию, считая её малоинформативной. Сам Digene объединил две группы в одну и называет её "intermidiate/high" risk group и относит туда: 16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59 и 68



Одна из последних эпидемиологических классифицаций опубликована в февральском номере New England Journal of Medicine за этот год, мы придерживаемся именно её:



"In addition to HPV types 16 and 18, types 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, and 82 should be considered carcinogenic, or high-risk, types, and types 26, 53, and 66 should be considered probably carcinogenic. "



Cyществует также "phylogenetic classification" в виде дерева, если хотите, могу переслать Вам последнию версию.



- какая частота встречаемости ВПЧ 66,68,69 типов (т.е тех, которые в нашей лаборатории мы не можем выявить)?



Согласно Costa Rica study тип 66 занимает 11 место среди около 40 типов, на которые проводилось типирование. 68 тип назвал бы редким. 69 - очень редким.



- встречали ли Вы работы по эффективности или неэффективности применения при ВПЧ препаратов группы ацикловира , и в частности валтрекса?

Вы пишете:

“ Кстати, любопытная цитата из статьи А.С. Вишневского и Н.Р.Сафронниковой (Практическая онкология, т.3 №3-2002г):"Интересно отметить, что по проблеме лекарственного и комбинированного лечения ВПЧ мы не встретили ни одной работы ( ознакомившись по сети Интернет с 550 рефератами статей, посвященных этой теме) , в которых бы упоминались препараты - аналоги нуклеотидных оснований, таких как ацикловир и другие, которые широко применяются при герпетической инфекции. По видимому, эти соединения при ВПЧ - инфекции не эффективны ."(?!!) При такой логике новых методов лечения не будет вообще. Нет работ на Западе - значит это тупик.Может сказывается наша традиция все новое искать только на Западе?Кстати , работ по применения Валтрекса при ВПЧ я тоже не нашел, однако на форумах некоторые гинекологи его рекомендуют.”



Валацикловир (валтрекс) , валиновое производное и prodrug ацикловира, и похожее соединение фамцикловир, prodrug препарата пенцикловира, - являются синтетическими нуклеозидными аналогами. Наличие валина в структуре улучшает пероральную усвояемость, что позволяет снизить дозу. Других отличий нет. Для перехода в активную форму ацикловир/ валацикловир подвергаются внутриклеточному фосфорилированию (становятся аналогами нуклеотидов). Данный процесс возможен благодаря специальному ферменту - тимидин-киназе, которая встречается у ряда вирусов (HSV или CMV к примеру). Затем активная форма блокирует вирусную ДНК-полимеразу.

Низкая токсичность данных препаратов, как раз и объясняется тем фактом, что сродство этих препаратов к ДНК-полимеразе вируса значительно превосходит сродство к ДНК-полимеразе клетки-хозяина.

Что ж давайте последуем примеру группы российcких гинекологов и начнем смело использовать валтрекс в клинической медицине, не оглядываясь на Запад, что бы быть впереди планеты всей. Ура!!! Только, подождите минуточку... Папилломавирус НЕ ИМЕЕТ тимидин-киназы, как впрочем и ДНК-полимеразы, последнюю он заимствует у клетки-хозяина.

Теперь мы понимаем, почему А.С. Вишневский и Н.Р.Сафронникова не смогли найти никаких данных по применению ацикловира и его производных для лечения папилломавирусной инфекции. Впрочем, они плохо искали... Дело в том, что любое новое соединение пуриного/пириминового ряда, даже если неэффективность очевидна, проходит скрининг на антивирусную и антиопухолевую активность в ряде лабораторий Европы и США. Одним из крупнейших специалистов в этой области является доктор Erik De Clercq. Всё, что нужно сделать в Pubmed, это напечатать De Clercq HPV, и мы увидим (читая внимательно) и ацикловир, и его производные. Результаты этого скрининга показали, что единственным нуклеозидом (из известных), обладающим выраженной анти-папилломавирусной активностью, является Cidofovir (Vistide), a это ациклический нуклеозидный фосфонат (тимидин-киназа не нужна). Сидофовир в данный момент проходит масштабные клинические испытания, возможно, хотя необязательно, скоро он будет рекомендован FDA, но только в виде мази, ввиду всё той же ДНК-полимеразы.

О патриотизме... Если открыть всемирно известное руководство д-ра D. Brown по синтезу пиримидинов, на первой странице написано : "Посвящается четырём великим пиримидинщикам нашего времени." На первом месте Владимир Петрович Мамаев(Новосибирск).



С уважением,



Е.Е. Студенцов, M.D.

[Анечка]

Я за последний год тест на HPV делал только после ASCUS на папаниколау. Как Вы думаете, близко ли время, когда я вместо кольпоскопии просто буду выписывать рецепт на Vistide, влагалищно?



И еще: что случилось с описанной где-то в прошлом году прививкой от HPV-16? Результат был, на конференции говорили 100% защиты. Или преувеличивали?

[lera7]

Ув. доктор Студенцов!

Спасибо за подробные ответы.

А сколько у вас стоит набор "Dygen"-а ? На сайте этого нет.

[Lada25]

Прочитал рекомедуемые ссылки по испытаниям ацикловира и ВПЧ.



Все отчеты - отчеты о лабораторных испытаниях на культурах опухолевых клеток. Клинических испытаний я не нашел.



Нашел любопытную фразу:

Epstein-Barr and cytomegalovirus are also susceptible although to a lesser extent, probably because for these viruses the drug does not appear to be activated by thymidine kinase.

Выходит, возможны и другие механизмы действия ацикловира?



На ответе не настаиваю , так как вопрос скорее теоретический, в общем-то сегодняшнее состояние вопроса вами изложено подробно.

[natusik.p]

Уважаемый Алекс,



Спасибо за интересные вопросы. С удовольствием попытаюсь на них ответить.



1. Первичное фосфорилирование, являющиеся основополагающим для активации ацикловира, в клетках заражённых CMV берёт на себя другой вирусный фермент - протеин киназа UL97; гомологичный фермент есть и у EBV - BGLF4. Тимидин киназа присуща HSV и VZV.





2. Специфичный ингибиторный эффект сидофовира на пролиферацию папилломавируса действительно имеет дополнительные и/или альтернативные механизмы, которые возможно связаны с процессами апоптоза. В нескольких работах я читал о том, что сидофовир обладает способностью восстанавливать функцию tumor suppressor proteins p53 и pRb, которые нейтрализуются онкопротенами Е6 и Е7 папилломавируса. Вот эти работы:



Abdulkarim B, Sabri S, Deutsch E, Chagraoui H, Maggiorella L, Thierry J, Eschwege F, Vainchenker W, Chouaib S, Bourhis J. Antiviral agent Cidofovir restores p53 function and enhances the radiosensitivity in HPV-associated cancers. Oncogene. 2002 Apr 4;21(15):2334-46.



Andrei G, Snoeck R, Schols D, De Clercq E.

Induction of apoptosis by cidofovir in human papillomavirus (HPV)-positive cells. Oncol Res. 2000;12(9-10):397-408.





3. Клинические испытания препарата при какой бы то ни было патологии неуместны, если он показал отсутствие выраженного эффекта в культуре клеток или на животной модели.





4. Если уж валтрекс/ацикловир вызывает у Вас такую симпатию, могу обрадовать следующей информацией. Будучи на 20-й международной конференции по папилломавирусам в Париже в октябре прошлого года, я слушал доклад Доктора Palefsky по генной терапии HPV. В его лаборатории было показано, что если произвести трансфекцию клеток, инфицированных HPV, тимидин киназoй HSV, присоединнённoй к HPV промотору, то тимидин киназа начнёт синтезироваться в этих клетках и сделает их избирательно чувствителиными к ацикловиру. Но это, как Вы понимаете, терапия далёкого будущего.

Проверил Pubmed, D-p Palefsky опубликовал свою работу:

Sethi N, Palefsky J. Treatment of human papillomavirus (HPV) type 16-infected cells using herpes simplex virus type 1 thymidine kinase-mediated gene therapy transcriptionally regulated by the HPV E2 protein.

Hum Gene Ther. 2003 Jan 1;14(1):45-57.



5. Для уточнения цены на Digene тесты мне надо позвонить в компанию, так что сообщу позже.



С уважением,



Е.Е. Студенцов, M.D.

[юлька]

Уважаемый Участковый,



Для смелого использования Сидофовира на практике мы ожидаем результатов крупного рандомизированного двойного слепого исследования. Последняя работа, показавшая эффективность сидофовира, датирована 2001 годом и, хоть была выполнена согласно всем стандартам мировой практики экспериментальной медицины, включала лишь 30 пациентов с бородавками (19 больных получало сидофовир, 11 - плацебо).



Snoeck R et. al. Phase II double-blind, placebo-controlled study of the safety and efficacy of cidofovir topical gel for the treatment of patients with human papillomavirus infection.

Clin Infect Dis. 2001 Sep 1;33(5):597-602.



Затем было многочисленное количество сообщений об успешном применении данного препарата при различных проявлениях папилломавирусной инфекции, при HPV y иммунодефицитных больных, и о комбинированном использовании с хирургическими методами, но опять же количество больных, как то 3-4, не может звучать убедительно. По моему личному мнению, сидoфовир не станет панацеей, но найдет примeнение в комбинированном лечении, особенно при рецидивирующей картине заболевания. Так что на применении колпоскопии это никак не скажется.





О "прививке" от рака... Именно такие заголовки мне приходилось видеть в средствах массовой информации. Однако, в одном из самых престижных медицинских журналов (New England Journal of Medicine, No.21 2002, p 1645-51), название статьи звучало более скромно и строго:

"Контролируемое испытание HPV16 вакцины." На сегодняшний момент эти испытания продолжаются и далеки от завершения. Мнения экспертов в области иммунологии папилломавирусов тоже звучат осторожнее, к примеру: первичные испытания показали хорошую переносимость и высокую иммунногенность вакцины, однако мы имеем лишь ограниченные данные... или множество вопросов остается открытыми, но появилась надежда...



О вакцине: Прототип папилломавирусной вакцины первого поколения направлен на предотвращение первичного инфицирования человека и развития цервикальной патологии путём стимуляции выработки нейтрализующих антител специфичных к HPV16. Действующее начало вакцины- HPV16 вирусоподобная частица, лишённая инфекционной ДНК.



Последние обзоры по поводу профилактической вакцины:

Berry, J.M. and Palefsky, J.M.

" A review of human papillomavirus vaccines: from basic science to clinical trials.", 2003 1;8 S333-45 Front. Biosci.



Lowy, D.R. and Frazer I.H.

" Chapter 16: prophylactic human papillomavirus vaccines.", 2003, (31): 111-6 J.Natl. Cancer Inst. Monogr. 2003.



С уважением,



Е.Е. Студенцов, M.D.

[wlad39]

Встретил интересные данные :



http://www.labcorp.com/cme/pdf/CME_HPV_Journal_Article.pdf



PREVALENCE OF HPV DNA

ASSOCIATED WITH CERVICAL CYTOLOGY

FINDINGS

------------------------------------------------------------------------

Diagnostic % HPV (+) % HPV High-

Category risk Types

------------------------------------------------------------------------

Normal ~10% 2% – 5%

ASCUS 20% – 40% 20% – 30%

LSIL 60% – 85% 50% – 75%

HSIL 80% – 90% 79% – 90%

Cancer 99% >95%

------------------------------------------------------------------------

Возможо, кому-то пригодятся.



Извините, что-то таблица не форматируется... См. одноименную таблицу по ссылке.

[Майя]

Уважаемый Алекс,



Интересующую Вас Информацию о Digene HPV тест-системах можно получить в восточно-европейском офисе компании в Чехии. Вы можете позвонить D-r Martin Krestanpol (director of european sales and marketing) по телефону +420724222410.



От себя добавлю, что данный тест требует дополнительного оборудования, т.к. основан на хемилюминесцентной реакции.



С уважением,



Е.Е. Студенцов, M.D.

[elshad]

Спасибо за информацию.