Витамин В12 и его роль в опухолевой прогрессии

[Hematolog]

Уважаемые коллеги!

В разделе "онкология" нашего форума, мы случайно затронули вопрос о возможном неблагоприятном действии поливитаминных препаратов у больных с неоплазиями.

Мои опасения связаны с присутствующим в поливитаминах витамином В12.

Наблюдал несколько больных с полицитемией у которых через несколько лет после присоеденения в качестве сопутствующей патологии атрофического гастрита (БЛОК ПОСТУПЛЕНИЯ ВИТАМИНА В12) развилась панцитопения (фиброз в костном мозге отсутствовал). Привычная для полицитемии картина восстанавливалась после инъекций витамина В12.

В последующем эти больные не получали цитостатической терапии (ее заменил естественый блок поступления витамина В12, а лишь периодически получали витамин В12 для стимуляции гемопоэза (опухолевого клона).

Какие будут суждения?

Спасибо!

[Dr. Vad]

Уважаемый Hematolog!



Что касается больших доз кобаламина и возможной пролиферации опухолевого клона, то такую теорию еще слышал от своего заведующего отд. лет 10 назад. К сожалению, никакого подтверждения или опровержения пока этому нет. Теоретически, если опухолевый клон будет нуждаться только в кобаламине для своей пролиферации, то его он может "приобрести" в любом месте организма, где его предостаточно. Если наступает его тотальный дефицит (как при пернициозной анемии), то замедляется/останавливается деление во всех тканях (а не только опухолевых), иначе Вы бы наблюдали не панцитопению, а только угнетение "опухолевого эритроидного". Так же, постоянные эксфузии крови при эритремии постепенно приводят к железодефициту (что теоретически может сдерживать быстрый прирост циркул. эритропула), но из-за перераспределения железа в организме все же опухол. росток продуцирует избыток эритроцитов. В Вашем примере, на мой взгляд, не совсем рационально был выбран подход, тк кроме транзиторных цитопений, кобаламинодефицит может давать порой необратимое поражение ЦНС/ПНС вплоть до параличей, что пациенту не хотелось бы иметь.

Насколько мне известно, лучше полностью ликвидировать кобаламинодефицит и затем периодич. поддерживающая терапия (кобаламин после иньекций на годы запасается в печени). Кроме того, уже известно, что около 1% от поступающего цианокобаламина может без ф. Касла пассивно поступать в кровоток, что позволяет при назначении внутрь 1000 мкг и более успешно ликвидировать/профилактировать кобаламинодефицит.

Насколько "опасны в опухолевом плане" прием больших доз кобаламина должны показать многочисленные антигомоцистеиновые трайлы, идущие по всему миру (начиная с 2005-2006 гг) и если обнаружится, что после 5 лет приема повышенных доз фолата/кобаламина появится "всплеск опухолей" в активной группе, то будет "пища для размышления" о правильности этой теории.

[Hematolog]

Уважаемый Dr. Vad!



Теоретически, если опухолевый клон будет нуждаться только в кобаламине для своей пролиферации, то его он может "приобрести" в любом месте организма, где его предостаточно. Если наступает его тотальный дефицит (как при пернициозной анемии), то замедляется/останавливается деление во всех тканях (а не только опухолевых)



Да, но биокинетика здоровых тканей и опухолевого клона может сильно отличаться, на этом принципе и основана химиотерапия.





Насколько "опасны в опухолевом плане" прием больших доз кобаламина должны показать многочисленные антигомоцистеиновые трайлы, идущие по всему миру (начиная с 2005-2006 гг) и если обнаружится, что после 5 лет приема повышенных доз фолата/кобаламина появится "всплеск опухолей" в активной группе, то будет "пища для размышления" о правильности этой теории.



Сомневаюсь. В этих исследованиях участвуют "здоровые" лица и лица с генетической мутацией не затрагивающей пролиферативную функцию клеток.

С точки зрения организации исследования мне кажется, что надо изучать больных с состоявшейся "онкологией".

[Dr. Vad]

Уважаемый Hematolog!



Может Вы тоже в чем-то правы: лучше пожалуй скажут только эксперты:

так о питании (витаминах в пище) и предотвращении опухолей в популяции излагает



Donaldson MS. Nutrition and cancer: A review of the evidence for an anti-cancer diet.Nutr J. 2004 Oct 20;3(1):19.



http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=154962 24



Другой пример: при лечении новым "антифолатным" метаболитом Pemetrexed (ALIMTA), для снижения его токсичности на КМ и эпителий кишечника назначается кобаламин и фолиевая за неделю до его введения и на весь курс терапии: подробнее напр.



http://clincancerres.aacrjournals.org/cgi/content/full/10/12/4276S



О не совсем полезности частичной коррекции кобаламинного дефицита при его обнаружении повествует отрывок:



Neurologic Effects of Deficiency



In the past, neurologic complications were thought to occur at a later stage of vitamin B12 deficiency than hematologic changes, but recent reports indicate that neurologic changes can occur in the absence of any hematologic abnormalities.



Neurologic complications are found in 75%90% of individuals with clinically apparent vitamin B12 deficiency. In 25%-33% of patients with neurologic symptoms, the only clinical manifestation is neuropathy. The occurrence of neurologic findings due to vitamin B12 deficiency is inversely correlated with the degree of anemia, i.e. subjects with severe anemia show fewer or no neurologic manifestations and vice versa.



Healton et al. showed that patients usually develop neurologic symptoms in their seventh decade or later. Only 20% of patients with neurologic symptoms become symptomatic before age 50.



Cobalamin deficiency of the nervous system is a progressive disorder, which is manifested by abnormalities of the spinal cord, peripheral nerves, optic nerves, and cerebrum. In 33% of patients, there are sensory disturbances in the extremities (paresthesia or numbness) alone. Motor disturbances alone, especially gait ataxia, are present in 9% of cases. Cognitive impairment may occur, ranging from loss of concentration to memory loss, disorientation, and frank dementia, with or without mood changes. Anosmia, fecal and urinary incontinence, leg weakness, impaired manual dexterity, and impotence are less frequent symptoms. Rare symptoms are orthostatic lightheadedness, diminished taste, paranoid psychosis, and diminished visual acuity.



Myelopathy alone is present in 12% of cases, whereas combined neuropathy and myelopathy are present in 41% of cases. Bilateral cerebral dysfunction is found in 8.1% of patients with neurologic symptoms, which suggests involvement of cortical neurons or the adjacent white matter. Cognitive syndromes, such as dementia, hallucinations, frank psychosis, paranoia, depression, violent behavior, and changes in personality are not frequent, but vitamin B12 deficiency should be considered as a possible cause of these symptoms. In 0.5% of cases, visual impairment was found, which might be related to optic atrophy and retrobulbar neuritis or pseudotumor cerebri. Depending on the duration of symptoms, neurologic complications of vitamin B12 deficiency may or may not be reversible following treatment (the longer the delay before treatment, the less likely recovery).



Из Baik HW, Russell RM. Vitamin B12 deficiency in the elderly. Annu Rev Nutr. 1999;19:357-77.

[Dr. Vad]

Роль фолиевой и кобаламина в метилировании ДНК и поддержании стабильности генома / препятствии канцерогенеза описывают

Bohnsack BL, Hirschi KK. Nutrient regulation of cell cycle progression.

Annu Rev Nutr. 2004;24:433-53.

...a close relationship between dietary folate and DNA methylation, and furthermore, the role of folate in maintaining normal cellular function and growth through suppression of aberrant gene expression and preservation of genomic integrity.



Еще один эвиденс, как генет. нарушение метилирования неблагоприятно сказывается на прогрессирование опухоли и коррекция фолатом / кобаламином по идее должна повысить выживаемость:



Clin Lung Cancer. 2004 May;5(6):360-5.



Effect of the methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism on patients with cisplatin/gemcitabine-treated stage IV non-small-cell lung cancer.



Alberola V, Sarries C, Rosell R, Taron M, de las Penas R, Camps C, Massuti B, Insa A, Garcia-Gomez R, Isla D, Artal A, Munoz MA, Cobo M, Bover I, Gonzalez-Larria JL, Terrasa J, Almenar D, Barcelo R, Diz P, Sanchez-Ronco M, Sanchez JJ.



Medical Oncology Service, Hospital Arnau de Vilanova, Valencia, Spain.



Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the metabolic pathways of S-adenosylmethionine have been related to global hypomethylation and a lower number of hypermethylated CpG islands of tumor suppressor genes. Hypermethylation of checkpoint and DNA repair genes has been shown to be indicative of chemosensitivity. In the present study, we have examined the SNP of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T, which affects DNA methylation patterns and is linked to elevated plasma homocysteine levels in 208 patients with gemcitabine/cisplatin-treated stage IV non-small-cell lung cancer (NSCLC). No differences in response rate were observed according to the MTHFR genotype. However, time to progression was 7.4 months for 68 patients with CC genotype, 5.5 months for 108 patients with heterozygous CT genotype, and 5.2 months for 28 patients with TT genotype. These findings can lead us to distinguish different outcome patterns among patients with stage IV NSCLC whose similar clinical prognostic factors would otherwise indicate similar outcomes. Carriers of the MTHFR 677T allele could benefit from supplementation with folic acid and vitamin B12. The Spanish Lung Cancer Group has undertaken a phase III randomized trial to elucidate this concept.