Опишите симптомы рака яичка? .. Появляется ли при этом какая- либо сыпь? .....

[Maxim]

Опишите симптомы рака яичка? .. Появляется ли при этом какая- либо сыпь? .. Через какое время болезнь уж точно даёт о себе знать?

[Аноним]

Герминогенные опухоли яичка: происхождение и развитие
И. У. Оостерхуис, М. К. Мостерт, Л. Х. И. Лоойенга,
Роттердам, Нидерланды
Опухоли половых клеток человека представляют собой гетерогенную группу новообразований, происходящих, по- видимому, из примордиальных половых клеток. Они в основном встречаются в гонадах, но могут также образовываться и в определенных внегонадных сайтах. Такая локализация объясняется миграционными путями примордиальных половых клеток, которые образуясь в энтодерме желточного мешка 4- х недельных эмбрионов, мигрируют вдоль дорзального мезентерия в область генитальной складки. У мужчин герминогенные опухоли могут развиваться как в яичке, так и крестцово- копчиковом отделе, забрюшинном пространстве, а также в средостенье (Mostofi 1998; Scully 1979 ). У подростков и взрослых (включая лиц старшего возраста) герминогенные опухоли в основном образуются в яичке, в то время как у новорожденных и детей младшего возраста их главным образом обнаруживают в крестцовом отделе, основнм месте локализации данного типа опухолей у женщин.
На основании данных гистологии, возраста пациента, а также биологии опухолей все герминогенные опухоли яичка могут быть разделены на три группы (клинико- морфологические категории) (Oosterhuis, Looijenga, et al. , 1997):
· Герминогенные опухоли новорожденных и детей младшего возраста (GCTI): тератомы и опухоли желточного мешка
· Герминогенные опухоли подростков и юношей (TGCT): семиномы и несеминомные опухоли
· Герминогенные опухоли пожилых (SS): сперматоцитные семиномы
В следующих параграфах будут рассмотрены основные характеристики данных групп, а также современные взгляды на их генетические взаимоотношения.
Герминогенные опухоли яичка новорожденных и детей младшего возраста (GCTI).
GCTI обнаруживаются в раннем детском возрасте с частотой 0. 12 на 100. 000 (Looijenga 1999). В большинстве случаев они возникают во внегонадных сайтах, преимущественно, в крестцовом отделе (45% ), и в редких случаях в яичке (6% ). Гистологически GCTI представляют собой тератомы, или опухоли желточного мешка. Тератомы (TE) являются доброкачественными опухолями и поэтому в качестве лечения может применяться лишь орхиэктомия. Опухоли желточного мешка возникают чаще, чем TE (4 : 1) (Harms and Janig 1986), являются злокачественными, и их лечение может потребовать проведения дополнительной химиотерапии.
В отличии от ситуации с герминогенными опухолями яичка подростков и взрослых (TGCT; см. ниже), для которых показано, что их предшественниками являются внутриэпителиальные карциномы (carcinoma in situ, CIS) (Skakkebaek et al. , 1987), в данном случае убедительных доказательств о связи GCTI с CIS не имеется. Герминогенные опухоли крестцово- копчикового отдела обычно представляют собой крупные доброкачественные тератомы, появляющиеся вскоре после рождения и отмечающиеся чаще всего у лиц женского пола. Дети в возрасте стрше 6- и лет имеют больший риск развития злокачественной опухоли желточного мешка как из предшествующей тератомы, так и на месте не полностью удаленной тератомы (Perlman et al. , 1994).
Методом проточной цитометрии было показано, что тератомы в основном диплоидны (Silver et al. , 1994; Stock et al. , 1995; Hoffner et al. , 1994), в то время как опухоли желточного мешка могут быть анеуплоидными, в большинстве случаев - почти тетраплоидными (Oosterhuis et al. , 1989; Kommoss et al. , 1990; Perlman, Cushing et al. , 1994; Jendery et al. , 1995). Разница в плоидности была подтверждена цитогенетически: FISH- анализ и кариотипирование показали отсутствие хромосомных аберраций в тератомах и наличие значительных аберраций хромосом в опухолях желточного мешка. Связано ли отсутствие хромосомных аберраций в тератомах с потерей опухолевых клеток в процессе культивирования, пока не известно. Кариотипирование опухолей желточного мешка выявило аномалии в коротком плече хромосомы 1 (частичная потеря района p36), длинном плече хромосомы 6, а также аномалии в районе 3p (Kaplan et al. , 1979; Oosterhuis et al. , 1988; Oosterhuis et al. , 1993; Hoffner, Deka et al. , 1994; Perlman, Cushing et al. , 1994; Bussey et al. , 1999). FISH- анализ клеток опухолей желточного мешка подтвердил наличие аберраций в хромосоме 1, а так же показал изменение числа копий для хромосом 8, 10, 12, 17 и X (Hu 1992; Stock et al. , 1994; Jenderny, Koester et al. , 1995; Perlman et al. , 1996).
Недавно опухоли желточного мешка из семенников детей раннего возраста были проанализированы с помощью CGH- технологии. Несмотря на то, что число проанализированных случаев было невелико, в них была выявлена сходная картина хромосомного дисбаланса (вовлеченные районы помещены в скобки). Во всех случаях была выявлена потеря части хромосомного материала областей 4q(23- 33) и 6q(16- 22), в сочетании с приобретением материала в области 20q. По крайней мере в трех случаях выявлены : потери части хромосомного материала в области 1p(21- 31) в сочетании с приобретением хромосомного материала в областях 3p(22- 24), 9q(34), 12p(12- 13), 17q(22- 25), 19q(13) и 22(13).
Кроме четырех опухолей желточного мешка нами были обследованы случаи прогрессии крестцовых тератом в опухоли желточного мешка. Выявленная картина хромосомных аберраций была очень сходна с таковой для опухолей яичка. Эти данные хорошо согласуются с более ранними кариотипическими исследованиями (Perlman, Cushing et al. , 1994; Bussey, Lawce et al. , 1999) и указывают на то, что генетическая конституция этих опухолей в большей степени определяется гистологией, а не анатомической локализацией.
В одном случае опухоли желточного мешка был показан высокий уровень амплификации района 12q12- q14 области, как известно, содержащей ген MDM2. Известно также, что MDM2 образует комплекс с P53, приводя к ингибированию функции последнего (Haupt et al. , 1997; Lane and Hall 1997; Midgley and Lane 1997). В связи с этим, используя иммуногистохимический подход, мы исследовали наличие в данных опухолях MDM2 и P53. Наши данные показали, что в опухолях желточного мешка и тератомах продуцируются MDM2, в то время как продуктов гена P53 обнаружено не было. Соответственно, в этих опухолях не было обнаружено мутаций в экзонах 5- 8 гена P53. Эти данные показывают, что инактивация гена P53 в этих опухолях происходит не на генетическом, а на биохимическом уровне (Prives 1998).
Поскольку в хромосомные аберрации в тератомах обнаружены не были, наши данные не дают новых сведений о возможных взаимоотношениях между опухолями желточного мешка и тератомами. Предположение о том, что тератомы могут прогрессировать в опухоли желточного мешка, сделанное на основании исследования крестцовых тератом (Gonzalez- Crussi 1982), нуждаетс в дальнейшем подтвердении с использованием животных моделей (Van Berlo et al. , 1990).
Герминогенные опухоли яичка у подростков и взрослых (TGCT)
Гистология, клиническая характеристика и модели прогрессии
Клинически и морфологически TGCT могут быть разделены на два типа : семиномы (SE) и несеминомы (NS). SE обычно проявляются у мужчин в возрасте 35- и лет, в то время как NS как правило проявляется лет на десять раньше. SE состоят из неопластических аналогов первичных половых ктеток. NS могут состоять из эмбриональных тканей (эмбриональная карцинома, незрелая и зрелая тератома) и/ или внеэмбриональных тканей (опухоль желточного мешка и хориокарцинома). Из всех TGCT, 40% составляют NS, и 50% - SE. Остальные TGCT состоят из компонентов обоих типов опухолей и классифицируются согласно Британской классификации как смешанные опухоли (CT), или как NS согласно классификации ВОЗ (Mostofi, 1998).
SE обычно менее агрессивны по сравнению с NS, хотя агрессивность последних зависит от гистологического подпипа. Общий уровень вылечиваемости пациентов с TGCT высок, но до сих пор 10% больных умирает от данной болезни. Процент смертности может быть снижен применением интенсивного лечения. До настоящего времени не существует надежных факторов, способных предсказать результаты лечения (Bokemeyer and Schmoll 1995).
Считается, что общим предшественником SE и NS являются CIS (Skakkebaek, Berthelsen et al. , 1987), состоящие из интратубулярных раковых клеток, напоминающих клетки SE. Экстраполяции основанные на наблюдениях пациентов с диагнозом CIS без инвазивного TGCT показывают, что CIS всегда прогрессирует в инвазивные TGCT (Giwercman et al. , 1993; Burke and Mostofi 1988; Dieckmann and Loy 1993). Первоначальная экспансия CIS клеток обнаруживается как интратубулярная или микроинвазивная семинома.
Существуют две основные модели развития CIS в TGCT. Согласно одной различные гистологические варианты TGCT возникают независимо (Sesterhenn 1985), в то время как другая модель предполагает, что SE является промежуточной стадией между CIS и различными несеминомными опухолями (Oosterhuis et al. , 1989; Oliver 1987). Цитогенетические исследования, показавшие наличие одинаковых хромосомных аберраций в SE и в NE компоненте CT (Van Echten- Arends et al. , 1995; Haddad et al. , 1988) свидетельствуют в пользу последней модели. Недавно выдвинутая гипотеза о том, что на каждой стадии развития TGCT может происходить перепрограммирование клеток CIS или семиномы в полипонентные эмбриональные раковые клетки, являющиеся стволовыми клетками несеминомных опухолей, (Oosterhuis et al. , 1997) также не противоречит второй модели. Высказывается предположение, что шанс перепрограммирования CIS и SE в NS уменьшается с возрастом, что объясняет факт клинического проявления несеминомных опухолей в более раннем возрасте по сравнению с семиномами (Oosterhuis, Castedo et al. , 1989).
Хромосомная конституция
Методом проточной цитометрии было показано, что TGCT представляют собой анеуплоидные клетки, причем клетки SE гипертриплоидны, а клетки NS - гипотриплоидны (Oosterhuis, Castedo et al. , 1989; Fossе et al. , 1991; el- Naggar et al. , 1992). Механизм полиплодидизации в данном случае отличается от такового, описанного для большинства раковых клеток, которые развиваются согласно модели опухолевой прогрессии, предложенной Nowell (Nowell 1976; Nowell 1986). Эта модель описывает клональную эволюцию популяции опухолевых клеток, начинающуюся с диплоидных клеток, которые развиваются в сторону увеличения числа наборов хромосом. В случае же TGCT этот механизм состоит в полиплоидизации с последуюими локальными потерями хромосомного материала. Предрасположенность клеток TGCT к полиплоидизации может быть связана с их происхождением из первичных половых клеток. Эти клетки могут быть особенно склонны к полиплоидизации, поскольку они обладают высокой митотической активностью и тенденцией к образованию мехромосомных мостов. Известно, что патогенгез TGCT включает определенный механизм образования хромосомных мостов (Gondos 1993).
Полиплоидизация с последующими локальными потерями хромосом в TGCT в результате дают специфический паттерн хромосомных наборов, который выявляется кариотипированием (De Jong et al. , 1990; Castedo et al. , 1989; Van Echten- Arends et al. , 1995). Эти исследования показали, что на фоне триплоидного индекса ДНК в клетках SE и NS имеется избыток хромосом 7, 8, 12 и Х при недостатке хромосом 11, 13, 18 и Y. Другими часто встречающимися хромосомными аномалиями являются потери хромосом 4, 5 и 9, избыток хромосомы 21. С меньшей частотой (< 20% ) встречаются делеции или аберрации в районах 1p21- 26; 6q14- 25; 7q11- q36 и 12q12- 24 (Murty and Chaganti 1998). Однако, эти хромосомные аберрации с одной стороны не всегда обнаруживаются в данных типах опухолей, а с другой - обнаруживаются в других опухолях, указывая на то, что эти события имеют отношение к опухолевой прогрессии. Несмотря на то, что в SE и NS обнаруживаются однотипные хромосомные пересторойки, специфической чертой SE является значительно большее, чем в NS число копий хромосом 7, 15, 19 и 22, наряду с уменьшенным числом копий хромосомы 17 (Van Echten- Arends et al. , 1995).
Другой отличительной чертой TGCT является сверхпредствленость короткого плеча хромосомы 12, наблюдаемая в большинстве случаев в виде изохромосомы i (12p; рис. 4). Данная изохромосома была впервые описана в 1982 г. (Atkin and Baker 1982). Она обычно обнаруживается в 80% TGCT (De Jong, Oosterhuis et al. , 1990). Общность происхождения обоих хромосомных плечей (Sinke et al. , 1993) говорит в пользу преположения, что i (12p) хромосома скорее образовалась в результате неправильного деления центромеры, чем как результат не- сестринского хроматидного обмена (Mukherjee et al. , 1991). Несмотря на то, что в клетках TGCT всегда присутствуют аберрации 12p, образованию i хромосомы всегда предшествует полиплоидизация. Доказательством этого служит сохранение гетерозиготности по 12p в i- позитивных TGCT (Geurts van Kessel et al. , 1989).
Идея о том, что сверхпредставленность короткого плеча хромосомы 12 играет важную роль в развитиии TGCT была подтверждена гибридизацией in situ (Suijkerbuijk et al. , 1993; Samaniego et al. , 1990). Показано также, что сверхпредставленность 12p наблюдается и в i- негативных TGCT.
Данные кариотипирования. представленные выше получили дальнейшее подтверждение недавними экспериментами с использованием CGH- технологии (Korn et al. , 1996; Mostert et al. , 1996; Ottesen et al. , 1997; Summersgill et al. , 1998; Rosenberg et al. , 1999).
Более того, амплификация определенной области короткого плеча хромосомы 12 в семиномных метастазах (Suijkerbuijk et al. , 1994).
Протоонкогены и супрессорные гены
Молекулярные исследования TGCT находятся в начальной стадии. Для болучения большей информации о возможной роли супрессорных генов, во многих исследованиях проводился анализ потери гетерозиготности (LOH). Несмотря на то, что получены не всегда согласующиеся данные, в части исследований подтвердились результаты. полученные с помощью цитогенетических методов, т. е. , делеции областей, включающих район 1p (Mathew et al. , 1994), 5q (Peng et al. , 1995; Murty et al. , 1994; Peng et al. , 1999) and 12q (Murty et al. , 1992).
Обнаружены также горячие точки делеций, включающие генs DCC (18q21) и RB1 (13q14) (Murty et al. , 1994). Аберрации других протоонкогенов и супрессорных генов в TGCT встречаются редко: MYC (c- MYC; 8q24, N- MYC; 2p24), c- KIT (4q11- 12) и P53 (17p13) (Lothe et al. , 1995), K- RAS (12p12) (Dmitrovsky et al. , 1990) и NME1 (17q22) (Schmidt et al. , 1997).
На уровне РНК обнаружено увеличение экспрессии таких проктоонкогенов как: c- KIT (Rajpert- De Meyts and Skakkebжk 1994; Strohmeyer et al. , 1995), N- MYC, c- MOS (Shuin et al. , 1994), циклин D2 and K- или N- RAS (Houldsworth et al. , 1997; Houldsworth et al. , 1997). Обнаружено также снижение или отсутствие экспресии таких онкогенов как: RB, DCC (Murty, Li et al. , 1994), INT- 2 (Shimogaki et al. , 1993; Yoshida et al. , 1988) и c- eERB- 1 и 2 (Shuin, Misaki et al. , 1994).
Поскольку за единственным исключением (Murty et al. , 1994) в данных типах опухолей не было обнаружено нестабильности микросателлитных последовательностей, считается. что дефекты репарации генов не играют роли в пргрессии TGCT (Lothe, Peltomaeki et al. , 1995).
Семйные случаи TGCT
Эпидемиологические исследования и анализ сцепления позволяют предположить, что треть пациентов с TGCT характеризуется генетической предрасположенностью (Nicholson and Harland 1995). В нескольких исследованиях делались попытки идентифицировать районы хромосом, несущие чувствительные гены. Анализ сцепления проведенный в 50 семьях с использованием 221 маркера (Leahy et al. , 1995) показал, что такими районами могут являться определенные области хромосом 1, 4 (2 области), 5, 14 и 18. Сравнение полученных результов с данными представленными International Testicular Cancer Linkage Consortium позволяет предположить, что данные гены вероятно локализуются в хромосомах 3. 5. 12 и 18. К сожалению, не имеется данных о локализации генов предрасположенности, что может объясняться генетической гетерогенностью (действие разных генов проводит к одному конечному результату).
Герминогенные опухоли людей старшего возраста
Третий типом герминогенных опухолей, диагносцируемом в яичке является сперматоцитная семинома (SS), как правило обнаруживаемая у мужчин старше 50- и лет. Подобные опухоли никогда не возникают во внегонадных сайтах и в большинстве случаев прогноз благоприятный (Talerman 1980; Burke and Mostofi 1993). Фенотипически SS характеризуются клеточной гетерогенностью. Морфологически они могут напоминать SE (Talerman 1980). В отличае от SE, SS являются производными более дифференцированных клеток, а именно, B сперматогониев B (Masson 1946; Romanenko and Persidskii 1983; Rosai et al. , 1969). Как правило в случае SS в прилежащей паренхиме не обнаруживается преинвазивных опухолей (CIS), хотя наличие интратубулярных SS предполагает, что их предшественником являются преинвазивные опухоли (Muller et al. , 1987).
Считается, что SS развиваются незаисимо, хотя на этот счет имеются некоторые сомнения. Основываясь на данных о том, что 40% SS является c- KIT позитивными, высказывается предположение, что по крайней мере некоторые из данных опухолей ведут свое начало от первичных половых клеток (Kraggerud et al. , 1999). Иммуногистохимический анализ с использованием PLAP показал гистологические отличия SS от других опухолевых клеток. В этих эксперментах SS характеризовались как негативные, в то время как другие герминогенные опухоли были позитивными (Manivel et al. , 1987). Методом прточной цитометрии было показано. что клетки SS могут быть как диплоидными. так и анеуплоидными (Takahashi 1993). Поскольку данный тип опухолей является редким (0. 2 на 100. 000; Burke and Mostofi 1993), сведения об их хромосомной конституции очень скудны.
Первые данные о хромосомной конституции SS были получены в 1973 г, когда были описаны 2 случая с 52 и 82 хромосомами соответственно (Atkin 1973). Результаты более поздних работ по определению плоидности данных типов клеток с использованием разных методов дали противоречивые результаты (Talerman et al. , 1984; Dekker et al. , 1992; Takahashi 1993; Looijenga et al. , 1994). В наших работах была впервые описана кариограмма SS клеток, показывающая их анеуплоидность и небольшое количество структурных аберраций (Rosenberg et al. , 1998). Исследования нашего экспериментального материала а также трех других образцов, включая билатеральные опухоли, с использованием CGH- технологии показали, что единственной специфической особенностью SS является сверхпредставленность хромосомы 9 (Rosenberg, Mostert et al. , 1998). Возможно, что относительная доброкачественность данного типа опухолей связана с тем, что наблюдаемый хромосомный дисбаланс связан с целыми хромосомами. Гибридизацией in situ с пробами специфичными для X и Y хромосомы была показана гетерогенность популяций опухолевых клеток. Видимо, это связано с тем, что гистологически эти опухоли представлены мелкими, средними и крупными клетками (Burke and Mostofi 1993; Cummings et al. , 1994; Eble 1994; Looijenga, Olie et al. , 1994). в каких взаимоотношениях находятся эти клеточные типы пока не установлено. Предполагается, что в этом отношении метод микродиссекций и CGH могут быть весьма перспективными (Looijenga et al. , 1999).
Предполагается, что SS происходят из сперматгониев B (Masson 1946; Rosai et al. , 1969; Romanenko and Persidskii 1983). Обнаружение одинаковых хромосомных аномалий в билатеральных SS ставит под сомнение это предположение. в качестве объяснения обнаруженным сходствам предлагается предположения о мутациях клеток зародышевых линий (de novo, или семейных), или о наличии метастазов. Оба предположения представляются маловероятными, поскольку семейные случаи SS не известны, метастазирования чистых SS также никогда не обнаруживалось. Недавно появившаяся новая гипотеза связана с обнаружением в SS клетках c- KIT (SCF) белка, который является маркером первичных половых клеток (Manova and Bachvarova 1991). Этот рецептор также был обнаружен в CIS и SE (Strohmeyer et al. , 1991; Strohmeyer et al. , 1995). Предполагается, что по крайней мере часть SS ведет свое происхождение от первичных (примордиальных) половых клеток (Kraggerud et al. , 1999), в которых мутации происходят до их миграции в гонадные зачатки. Эти разные модели могут также служить объяснением присутствия аналогичных хромосомных аберраций в билатеральных SS. Анализ уровней генной экспресии и особенностей мейоза могут быть информативными в данном случае.
Патогенетическое родство
Считается, что SS берут свое начало не от CIS, а от первичных (прмордиальных) половых клеток. Дискуссия по поводу общего или независимого патогенеза GCTI и TGCT от части связана с обнаружением CIS- подобных клеток в прилежащей паренхиме GCTI. Существует описание двух случаев, в которых предположение о присутствии данных клеток строится на данных о PLAP- позитивности и морфологии (Jacobsen 1992). Эти данные критикуются другими авторами (Parkinson and Ramani 1993). Следует отметить, что иммуногистохимический подход не может быть использован для идентификации CIS клеток в паренхиме яичка на первом году жизни, т. к. нормальная паренхима может содержать PLAP- позитивные половые клетки- предшественники (Jшrgensen et al. , 1993). Общий патогенетический путь для GCTI и TGCT представляется маловероятным также и в связи с их разной плоидностью.
В тоже время, имеются указания на то, что опухоли желточного мешка яичка детей могут содержать дополнительные копии 12p (Stock, Ambros et al. , 1995; Jenderny et al. , 1996), и даже i (12p) хромосому, которая детектируется с помощью FISH- методики (Stock, Ambros et al. , 1995). Правда, последний результат не подтверждается кариотипированием (Perlman, Cushing et al. , 1994). На нашей небольшой выборке мы также не обнаружили присутствия экстра копий 12p. Мы действительно показали наличие в трех из пяти опухолях желточного мешка дополнительных фрагментов 12p, но эти фрагменты отличались от тех, которые обнаруживаются в TGCT. Мы предполагаем, что в ряде случаев обнаружения опухолей с i (12p) у детей речь идет об опухолях взрослого типа у мальчиков с ранним половым созреванием.
Дополнительными свидетельствами в пользу независимого патогенеза GCTI и TGCT являются данные эпидемиологических и иммуногистохимических исследований. В отличае от TGCT, подъема частоты GCTI не наблюдается. В то время как P53 белок обнаруживается в клетках TGCT (Schenkman et al. , 1995; Guillou et al. , 1996), он не детектируется в GCTI клетках.
Описаны животные модели GCTI и TGCT. Тератокарциномы мыши вероятнее всего передставляют модель GCTI (Walt et al. , 1993), демонстрируя ту же , способность пргрессировать в опухоли желточного мешка (van Berlo et al. , 1990). Семиномы собак вероятнее всего представляют модель SS опухолей человека (Looijenga, Olie et al. , 1994). Отсутствие животных моделей TGCT подчеркивает специфичность данного типа опухолей для человека.
Таким образом, представленные данные подтверждают независимые генетические пути GCTI, TGCT и SS.
Амплификация 12p в TGCT
Данные кариотипирования, FISH- и CGH- анализов показывают наличие в TGCT дополнительных доз целого короткого плеча хромосомы 12. В большинстве случаев это событие детектируется как присутствие i(12p). FISH- аназиз с использованием центромеро- специфической пробы в качестве гибридизационного зонда считается подходящим методом для детектирования i(12p) в интерфазном ядре (Mukherjee et al. , 1991; Rodriquez et al. , 1992). Хотя согласно нашим данным этот метод не является достаточно надежным, он может быть усовершенствован дополнительным применением FISH с двумя гибридизационными пробами, специфичными к центромере и к короткому плечу хромосомы 12. Для этих целей могут быть также успешно использованы цветные зонды, специфичные к короткому и длинному плечу хромосомы 12 (Blough et al. , 1997; Blough et al. , 1998).
Хотя образование изохромосомы 12 и не является первой стадией патогенеза TGCT (Geurts van Kessel et al. , 1989), постоянное присутствие этих структур в клетках инвазивных опухолей указывает на то, что присутствие экстра копий генов расположенных в коротком плече хромосомы 12 играет важную роль в развитии этого типа опухолей. Идентифицировать гены, вовлеченные в этот процесс очень трудно, поскольку размер короткого плеча составляет 40 Mb, и оно содержит 2000 - 4500 генов (http: // www. ncbi. nlm. nih. gov/ genemap). Нами, а также рядом других авторов были описаны TGCT опухоли, в клетках которых обнаруживались амплификации ограниченных районов 12p (Suijkerbuijk et al. , 1994; Korn, Olde Weghuis et al. , 1996; Mostert, Van de Pol et al. , ). Можно предположить, что если важные с точки зрения развития рака гены распологаются в амплифицируемом районе, то изучение TGCT с такими амплификациями и без них может пролить свет на биологическую роль экстра дозы 12p в развитии TGCT. С этой целью мы исследовали амплификацию 12p в ряде TGCT опухолей. Данная амплификация была обнаружена в 8% случаев, в основном в SE. Следует также отметить, что в клетках с амплификацией не обнаруживались i хромосомы. Данный факт указывает на то, что существуют два альтернативных механизма приобретения дополнительных копий 12p. которые связаны с биологией данных опухолей.
FISH- анализ показал. что наличие 12p амплификации ассоциировано с инвазивным ростом. Показано наличие 12p амплификации в инвазивных опухолях, микро- инвазивных клетках SE, но не в CIS. Присутствие данной хромосомной аберрации практически во всех SE указывает на два возможных в этих случаях пути развития - рост или ингибирование апоптоза. Последняя воможность подтверждена с помощью ДНК- фингерпринтинга (Olie et al. , 1996) и анализом выживаемости клеток in vitro. Следует отметить. что SE с амплификацией 12p возникают в более раннем возрасте. Корреляции с клинической стадией болезни и с результативностью лечения отмечено не было. Амплификация 12p не имеет прогностического значения для NS.
Несмотря на то, что описана достаточно большая серия TGCT с амплификациями 12p, наименьшая зона перекрытия амплификаций (SHROA), осталась в прежних пределах. Похоже, что точки разрывов ампликонов кластерируются в определенных местах, предполагая вовлеченность многих генов в этот процесс. К настоящемку моменту в зоне SHROA картированы три гена: SOX5, JAW1 и KRAS2. Мы предполагаем, что наиболее вероятным кандидатом является ген KRAS2 (Olie et al. , 1995). Мутации KRAS2 также не имеют прогностического значения.
Дальнейшие перспективы
Многие вопросы до сих про не решены. это касается раннего развития и, в особенности, генов вовлеченных в процесс образования герминогенных опухолей. Исследования семей с предрасположенностью к определенномку типу рака представляется весьма многообещающим для выяснения молекулярных механизмов. В случае TGCT генетическая предрасположенность выявлена у 25- 33% больных (Nicholson and Harland 1995). Поиск генов предрасположенности в опухолях этих больных показал. что наиболее вероятными местами их локализации являются хромосомы 3, 5, 12 и 18 (Leahy et al. , 1995). Несомненно, предположение о существовании генов предрасположенности требует проведения более обширного семейного анализа. если окажется, что идентифицированные гены являются опухолевыми супрессорами, то результаты этих исследований должны быть сопоставлены с данными LOH- анализа (Murty et al. , 1994; Peng et al. , 1999).
Биологическое значение присутствия экстра копий генов 12p в развитии TGCT остается пока невыясненной. В этой связи интересными представляются исследования малого числа копий 12p в CIS, и их возможного увеличения в процессе инвазивного роста. Окончательное решение этоой проблемы будет достигнуто с развитием новых методов исследования in vitro и созданием подходящих животных моделей.

[Аноним]

Рак яичка: клиническая картина и стадии заболевания.
Вильям Г. Джонс
Leeds Teaching Hospital NHS Trust, Cookridge Hospital, Leeds, UK
Клиническая картина.
Рак яичка является сравнительно редкой опухолью, и обычно практикующие врачи нечасто сталкиваются с этой патологией. Как правило, раком яичка болеют мужчины работоспособного возраста от 15 до 50 лет [1]. Клиническая картина заболевания складывается из симптомов, обусловленных наличием первичной опухоли яичка и метастазов, либо их сочетанием. Наиболее частыми признаками первичной опухоли яичка являются боль, увеличение в размерах или отек органа с появлением в нем пальпируемого опухолевого образования. Эти симптомы встречаются у 80- 90% пациентов [2]. Лишь 10% больных жалуются на боли, часто сильные, свидетельствующие об ущемлении опухолевых масс, кровотечении или инфаркте в ткани опухоли или о сопутствующем остром эпидидимите. Часто в анамнезе пациентов имеются указания на недавнюю травму области мошонки. Больные могут сообщить также, что пораженное яичко за последнее время изменилось в консистенции и размерах, став более плотным, или, что встречается реже, став мягче и меньше (за счет атрофии). Часто пациенты отмечают возникшее чувство тяжести в мошонке или тупой боли внизу живота или в области мошонки. Нередко первым обнаруживает образование в яичке и настаивает на консультации врача половой партнер пациента. В 5% случаев единственным симптомом заболевания может быть боль в спине. Это очень частый и неспецифический симптом в данной возрастной группе, но он может быть проявлением метастазов рака яичка [3]. Около 3% пациентов имеют признаки гинекомастии, которая возникает в результате секреции опухолевой ткани значительного количества хорионического гонадотропина [4].
Часто симптомы, связанные с наличием метастазов, преобладают над симптомами поражения яичка. Сильные боли в спине могут свидетельствовать об увеличении забрюшинных лимфоузлов, которые сдавливают корешки нервов, или о вовлечении в процесс поясничной мышцы. Часто встречаются желудочно- кишечные симптомы, потеря веса, иногда в брюшной полости пальпаторно обнаруживается опухолевое образование. Распространение опухоли выше диафрагмы может привести к обнаружению в левой надключичной области видимых опухолевых масс и жалобам на одышку, боли в грудной клетке [5]. Очень редко пациенты жалуются на боли в костях, возникающие в результате метастатического поражения скелета. При вовлечении в процесс центральной нервной системы появляются симптомы повышенного внутричерепного давления, эпилептиформные припадки или другие неврологические симптомы. Более 50% пациентов с несеминомой и 25% с семиномой имеют метастазы при обращении к врачу, которые клинически проявляются только в 10% случаев.
Для дифференциального диагноза различных патологических образований в мошонке может использоваться ультразвуковая диагностика [1, 6]. Ввиду того, что рак яичка имеет короткий период удвоения клетки (для несеминомы в среднем 3 недели), опухоль может увеличиваться в размерах очень быстро. Поэтому представляется особенно важным быстрое направление такого пациента к специалисту. Это особенно касается пациентов, у которых длительно не может разрешиться гидроцеле или пациентов с эпидидимоорхитом, не отвечающих на терапию антибиотиками более 2 недель. Дифференциальный диагноз рака яичка проводится с эпидидимоорхитом, туберкулезом яичка, гранулематозным орхитом, гидроцеле, гематоцеле, гематомой или грыжей, а также с гуммой и перекрутом яичка. Как бы то ни было, любое образование в яичке должно рассматриваться как возможный рак яичка и любой пациент с подозрением на злокачественную опухоль яичка должен быть немедленно осмотрен хирургом- урологом или онкологом [1].
Несвоевременное (позднее) установление диагноза. Задержка в диагностике встречается редко и обычно происходит по вине пациента, который долго откладывал визит к врачу [7- 10]. Совершенно очевидно, что поздняя диагностика приводит к необходимости лечить более распространенное заболевание и соответственно к худшему прогнозу. Пациенты откладывают визит к врачу по разным причинам: во- первых, это страх венерического заболевания (особенно в случае супружеской неверности), во- вторых, страх того, что лечение может нарушить их сексуальную функцию. Небольшая часть пациентов стесняется обсуждать этот вопрос или даже позволить доктору осмотреть себя, особенно если доктор - женщина.
Для того чтобы уменьшить невежество населения в этом вопросе и уменьшить количество случаев поздней диагностики, необходимы популярные образовательные программы [11]. Они должны объяснять серьезность и потенциальный риск этого заболевания у мужчин в возрасте от 15 до 50 лет, обучить методике самообследования и показать реальную возможность излечения при своевременном обращении к врачу. С другой стороны, доктора должны всегда помнить о том, что любое опухолевое образование в яичке следует расценивать как злокачественное, пока не доказано обратное. В качестве примера можно привести репортажи о спортсмене- велосипедисте, добившемся победы на прошлогоднем турнире Тур- де Франс после излечения рака яичка. Информация об этом случае помогла уменьшить неосведомленность общественности и уменьшить социальные табу на обсуждение данного вопроса в прессе.
Осмотр пациента. Осмотр пациента начинается с осторожной пальпации яичка. В норме яички имеют плотную, но гомогенную консистенцию и достаточно подвижны. Придаток яичка обычно пальпируется как отдельное образование. Подозрение на опухоль яичка обычно возникает, когда яичко становится более плотным и увеличивается в размерах. Реже яичко становится атрофичным и уменьшается в размерах. При продолжении осмотра производится пальпация паховых областей, живота и надключичных областей для того, чтобы исключить метастатическое поражение лимфоузлов в этих зонах. Осмотр не будет полным без клинического обследования органов грудной клетки и осмотра грудных желез.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) области мошонки должно быть включено в обследование пациента с подозрением на злокачественную опухоль яичка и может быть легко выполнено в любом стационаре. УЗИ - неинвазивный, сравнительно недорогой метод, который способен отличить нормальную ткань яичка от опухолевого образования практически в 100% случаев. Магнитно- резонансная томография (МРТ) - более точный метод, однако не может использоваться в рутинной практике ввиду высокой себестоимости метода. Однако в некоторых случаях МРТ может быть использована для разрешения возникающих противоречий между данными УЗИ и физикального осмотра. Орхофуникулэктомия и гистологическое исследование полученного материала уточняют диагноз опухоли яичка. Эта процедура позволяет удалить яичко и не повредить белочную оболочку, что позволяет избежать локального метастазирования или локального рецидива.
Стадирование рака яичка.
Стадия рака яичка устанавливается в соответствии со степенью распространения процесса до удаления первичной опухоли. Как известно, стадирование различных злокачественных опухолей отличается в разных анатомических областях. Рак яичка метастазирует гематогенным и/ или лимфогенным путем. По лимфатическим сосудам метастазирование идет в забрюшинное пространство, преимущественно в районе почек. Правосторонние опухоли преимущественно метастазируют в лимфоузлы аорто- кавального промежутка, прекавальные и правые парааортальные лимфоузлы, в то время как опухоли левого яичка имеют тенденцию распространяться в левые парааортальные и преаортальные лимфоузлы. Около 1/ 5 опухолей правого яичка могут также контралатерально метастазировать в забрюшинные лимфоузлы слева, что нехарактерно для опухолей левого яичка. В дальнейшем метастазы распространяются в лимфлузлы ворот почки и ножек диафрагмы. Наддиафрагмальное метастазирование идет через грудной проток, достигая верхних медиастинальных и надключичных лимфоузлов. Проникновение раковых клеток (эмболов) через надключичную вену в легочный кровоток приводит к появлению легочных метастазов. Прямое лимфогенное распространение через диафрагму, возможно, приводит к появлению метастазов в заднем и нижнем средостении. Гематогенным путем рак яичка метастазирует в легкие, печень, кости, костный мозг, кожу. Это в большей степени характерно для несемином, чем для семином.
Задачей стадирования процесса является определение распространенности и характера метастазов, что в дальнейшем определяет тактику лечения пациента. Уровень сывороточных маркеров ХГ (хорионический гонадотропин), АФП (альфа- фетопротеин) и ЛДГ (лактатдегидрогеназа) должен определяться в пре- и послеоперационном периоде, а в дальнейшем - с недельным интервалом. Ситуация, когда после операции уровень АФП и ХГ не нормализуется, свидетельствует о распространенности заболевания, что делает оправданным выполнение этих серологических проб. В такой клинической ситуации в ближайшее время после орхофуникулэктомии должна быть выполнена КТ (преимущества МРТ пока не доказаны) органов грудной клетки, брюшной полости и таза. КТ или МРТ головного мозга показаны пациентам с множественными метастатическими очагами в легких или при послеоперационном уровне ХГ более 10000 МЕ/ мл, т. к. они имеют высокий риск церебральных метастазов.
Стадии рака яичка до 1997 г. В обход генерального соглашения о том, что I стадия заболевания - это стадия, когда поражено только яичко, в мире до 1997 г. использовались различные классификации. Эта рассогласованность между отдельными центрами не позволяла анализировать результаты различных нерандомизированных исследований. С появлением эффективных схем химиотерапии пришло понимание того, что успех лечения и, соответственно, прогноз заболевания зависят от степени распространенности заболевания. Важными для прогноза являются масса метастатической опухоли, количество вовлеченных групп лимфоузлов и локализация метастазов. Повышенный уровень экспрессии сывороточных опухолевых маркеров АФП и ХГ также стали рассматриваться как индикатор биологической агрессивности опухоли. Предпринималось много попыток, в частности EORTC и MRC [13, 14], определить прогностические группы пациентов. Основной задачей была выработка классификации, которая бы определяла прогноз пациента и соответствующую ему терапевтическую тактику.
Классификация. Анатомическая классификация, предложенная Royal Marsden Hospital (Великобритания) использовалась в Соединенном королевстве и Европе более 20 лет (табл. 1) [15]. Эта система отражала вовлечение в патологический процесс лимфоузлов различных локализаций, размеры и количество легочных метастазов. Внелегочные висцеральные метастазы относились к IV стадии заболевания. Эта классификация продолжает использоваться, хотя недавно была несколько изменена. Она остается актуальной для ведения семином и других, более редких видов опухолей, таких как опухоль из клеток Лейдига. Попытки создания классификации с прогностическим значением привели к созданию в 1997 г. новой классификации IGCCCG [16]. Эта классификация была создана благодаря сотрудничеству клиницистов из 10 стран, обобщивших опыт лечения большой группы пациентов (5202 больных несеминомной опухолью яичка и 660 больных семиномной герминогенной опухолью) с использованием комбинаций на основе платиновых производных. Был произведен мультивариантный анализ прогностических факторов этих пациентов по выживаемости и прогрессированию. Как видно из табл. 2, было выделено 3 прогностические группы больных (хороший, промежуточный и плохой прогноз). Тремя наиболее важными прогностическими факторами стали: уровень сывороточных маркеров (включая ЛДГ как прогностический индикатор, но не специфический маркер), наличие или отсутствие легочных метастазов, наличие или отсутствие внелегочных висцеральных метастазов и наличие внегонадной опухоли средостения. Важно подчеркнуть, что группа больных с семиномой яичка включала пациентов в большинстве своем (около 80% ) имевших I или II стадии заболевания и получавших чаще лучевую терапию, чем химиотерапию. Международный противораковый союз (UICC) признал важность этой работы и включил эту классификацию в 5- ое издание международной TNM- классификации в 1997 г. [17]. Конспект классификации изложен в табл. 3. Стадии заболевания представлены табл. 4. Эта новая классификация оказалась значительным подспорьем для клиницистов при планировании терапии у пациентов с герминогенными опухолями.
Симптомы заболевания, не связанные с основной опухолью в яичке.
Боль в спине. Опухолевое образование в животе. Пациенты с метастазами рака яичка в забрюшинное пространство страдают от болей в спине, желудочно- кишечных расстройств (запоры или другие симптомы). Пациент может не заметить опухолевое образование в одном из яичек, а если и заметит, то, как правило, не придает этому большого значения. Такие больные, как правило, жалуются на слабость, быструю умственную и физическую утомляемость. При дальнейшем обследовании может оказаться, что имеются метастазы опухоли и в других органах. Если пациент в тяжелом состоянии, актуальным становится вопрос о начале химиотерапии до удаления первичной опухоли. В таких случаях диагноз герминогенной опухоли яичка ставится на основании повышенных опухолевых маркеров.
Внегонадные забрюшинные герминогенные опухоли. Первичная внегонадная опухоль при неопределяемой опухоли в яичке в большинстве случаев все- таки оказывается вторичной. При внимательном расспросе в анамнезе у таких пациентов имеются указания на небольшое увеличение яичка в течение нескольких дней или недель в прошлом, зачастую имевшее место много месяцев и даже лет назад. Механизм развития внегонадных опухолей в данной ситуации таков: рост опухоли яичка был настолько стремителен, что он опережал собственный ангиогенез, и ткань опухоли яичка подверглась некрозу, успев, однако дать метастатические отсевы в забрюшинное пространство или средостение. Часто в таких случаях при гистологическом исследовании после орхофуникулэктомии в яичке может быть обнаружен рубец. При осмотре такое яичко атрофично, а при УЗИ возможно обнаружение патологии в яичке [18].
Герминогенные опухоли средостения. Около 5- 7% всех герминогенных опухолей развиваются вне гонад - в средостении или забрюшинном пространстве. В то время как большинство забрюшинных внегонадных опухолей на самом деле имеют гонадное происхождение, внегонадные опухоли средостения чаще истинно внегонадные и имеют отличную от истинных опухолей яичка природу и биологические характеристики [19]. Для внегонадной несеминомной герминогенной опухоли средостения прогноз совершенно другой, и по последней IGCCCG классификации эта группа опухолей отнесена в категорию плохого прогноза. Первичные семиномы, которые составляют приблизительно 30- 40% злокачественных опухолей средостения, имеют хороший прогноз и хорошо поддаются стандартной химиотерапии. Большой объем опухоли в средостении у таких пациентов обычно обнаруживается случайно при обследовании по поводу жалоб на одышку или дискомфорт (боли) в области сердца. Молодые пациенты с признаками гинекомастии для исключения опухоли, продуцирующей ХГ, должны подвергаться рентгенографии легких.
Другие метастатические проявления. У пациентов с агрессивным диссеминированным раком яичка (обычно это несеминома с элементами трофобласта) могут встречаться метастазы любой локализации: в головной мозг, печень, кости, костный мозг, кожу, лимфоузлы грудной и брюшной полости, головы и шеи. Иногда диагноз ставится на основании биопсии материала из этих очагов. Очень часто морфологическая интерпретация затруднена, особенно в случае опухоли с низкой степенью дифференцировки. Морфологи часто дают ответ "метастазы аденокарциномы из не выявленного первичного очага". Поэтому у любого пациента молодого возраста с метастатическими проявлениями вышеуказанных локализаций должен проводиться дифференциальный диагноз с герминогенной опухолью яичка. Уровень АФП и ХГ может дать полезную информацию в данной ситуации. При лечении такого пациента, даже при отсутствии четких данных в пользу этого диагноза, необходимо рассмотреть перспективу проведения химиотерапии с включением препаратов платины.
Таблица 1.
Классификация Royal Marsden Hospital [15]
Стадии
IIM Нет признаков заболевания за пределами яичкаПовышение маркеров только
IIIIAIIBIICIID* Вовлечение лимфоузлов ниже диафрагмыМаксимальный размер 5 10 см
III Вовлечение лимфоузлов выше и ниже диафрагмыЗабрюшинные лимфоузлы A, B, C, как вышеМедистинальные лимфлузлы M+ Шейные лимфоузлы N+
IV Висцеральные метастазыЗабрюшинные лимфозлы как при стадии IIМедистинальные или шейные лимоузлы как при стадии IIIМетастазы в легкие: - L1 2 смМетастазы в печени H+ Метастазы в другие органы и ткани указать дополнительно
Таблица 2.
Классификация IGCCC. [16]
Несеминомные опухоли Семинома
Хороший прогноз при наличии всех признаков:
Опухоль яичка/ внегонадная забрюшиннаяМетастазы в лимфоузлы и/ или легкиеAФП10000 нг/ мл илиХГ> 50000 ед/ л илиЛДГ> 10 норм16% всех больных с несеминомами5- летняя выживаемостьl 48% Больные семиномы не подподают под понятие плохого прогноза
Tаблица 3.
Классификация TNM 1997 года [17]
Яичко
PTispT1pT2pT3pT4 Внутриканальцевая опухольЯичко и придаток, нет инвазии венозных и лимфатических сосудовЯичко и придаток, есть инвазия венозных и лимфатических сосудовОпухоль прорастает канатикОпухоль прорастает белочную оболочку
Забрюшинные лимфоузлы
N1N2N3 2 5 cm
Отдаленные метастазы
M1aM1b Метастазы в лимфоузлы выше диафрагмы и/ или легкиеМетастазы в печень, кости, головной мозг
Tаблица 4.
Распределения по стадиям согласно классификации TNM, 1997. [17]
Стадии Т N М Маркеры
Стадия 0 pTis NO MO SO, SX
Стадия I pT1- 4 NO MO SX
Стадия IA pT1 NO MO SO
Стадия IB pT2 NO MO SO
pT3 NO MO SO
pT4 NO MO SO
Стадия IS любая pT/ TX NO MO S1- 3
Стадия II любая pT/ TX N1- 3 MO SX
Стадия IIA любая pT/ TX N1 MO SO
любая pT/ TX N1 MO S1
Стадия IIB любая pT/ TX N2 MO SO
любая pT/ TX N2 MO S1
Стадия IIC любая pT/ TX N3 MO SO
любая pT/ TX N3 MO S1
Стадия III любая pT/ TX любая N M1, M1a SX
Стадия IIIA любая pT/ TX любая N M1, M1a SO
любая pT/ TX любая N M1, M1a S1
Стадия IIIB любая pT/ TX N1- 3 MO S2
любая pT/ TX любая N M1, M1a S2
Стадия IIIC любая pT/ TX N1- 3 MO S3
любая pT/ TX любая N M1, M1a S3
любая pT/ TX любая N M1b любая S
Опухолевый маркеры - S
ЛДГ ХГ (mIU/ мл) АФП (ng/ мл)
SX опухолевые маркеры не определялись или неизвестны
S0 опухолевые маркеры в пределах нормы
S1 10 x ВГН* > 50000 > 10000
* ВГН - верхняя граница нормы

[Рабаев Г.Г.]

Жаль только, что собеседник остался безымянным: -))
Со своей стороны добавлю, что настораживать должно любое безболезненное увеличение или уплотнение яичка.

[Денис]

Скажите, может ли одно яичко быть больше другого, и придаток одного яичка быть больше придатка другого? ?? Я ходил на обследования к опытным урологам. У меня нет ни отрофии, ни опухоли. Но меня терзают сомнения.